Un estudio internacional liderado por el Centro de Neurociencias Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNC-CSIC) ha identificado una pequeña molécula (QBP1) capaz de frenar un proceso temprano de agregación de proteínas que contribuye al deterioro del páncreas en la diabetes tipo 2. En modelos celulares, QBP1, un péptido formado por ocho aminoácidos, pese a su pequeño tamaño, evita la formación de agregados tóxicos de la proteína amilina, que dañan a las células productoras de insulina.
Otro aspecto interesante del estudio es su potencial polivalente, porque el péptido QBP1 parece reconocer un tipo de estructura determinado más que una secuencia específica y esto hace que pueda inhibir a otras proteínas amiloides. Este enfoque, por tanto, podría extenderse a otras enfermedades en las que la agregación proteica amiloide desempeña un papel clave, como el Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica.
El trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con el Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF-CSIC), el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM-CSIC-UAM), el CIBERDEM y el Instituto de Física de la Academia Polaca de Ciencias (IFPAN). Este equipo multidisciplinar ha investigado el potencial de esta pequeña molécula (el péptido QBP1) para bloquear la formación de agregados tóxicos de la proteína amilina, un proceso crucial en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
Depósitos tóxicos
La diabetes tipo 2 se caracteriza, entre otros factores, por la formación en el páncreas de depósitos tóxicos de una proteína llamada amilina, que se segrega junto con la insulina. Estos depósitos tóxicos destruyen las células β, responsables de producir la insulina. En condiciones normales, la amilina puede adoptar distintas formas de plegado, con diferentes efectos sobre las células del páncreas. Cuando se pliegan de forma anómala comienzan a pegarse entre sí y forman agregados tóxicos que impiden el correcto funcionamiento de las células productoras de insulina.
Este trabajo demuestra que “el péptido QBP1 actúa como un potente modulador de la forma de la amilina para limitar su transición hacia estructuras tóxicas, retrasando la formación de amiloide y reduciendo la generación de especies potencialmente dañinas. Este efecto se asocia con una protección de las células β pancreáticas, al disminuir la acumulación de agregados y el daño celular asociado”, explica Mariano Carrión que ha liderado la investigación.
La actividad de QBP1 es comparable a la de otros inhibidores descritos incluso trabajando con dosis inferiores, lo que refuerza su potencial como candidato terapéutico para el desarrollo de estrategias dirigidas a la diabetes tipo 2. El estudio también aporta información relevante sobre los mecanismos moleculares implicados en su acción, proporcionando una base sólida para futuros desarrollos preclínicos y para la optimización del péptido si fuese necesario.
Técnicas de vanguardia
Para entender cómo una molécula tan pequeña (formada por tan solo 8 aminoácidos) puede frenar este proceso implicado en el desarrollo de la diabetes tipo 2, el equipo combinó varias técnicas de vanguardia. La Resonancia Magnética Nuclear y la espectroscopía de dicroísmo circular permitieron analizar a nivel molecular cómo el este péptido interfiere con la agregación de la amilina. Mediante simulaciones computacionales, se identificaron el tipo de fuerzas que estabilizan la unión entre el fármaco y su diana. Finalmente, los modelos celulares permitieron comprobar que en presencia del péptido, las células pancreáticas mejoran su viabilidad y mantienen su función en un contexto relevante para la enfermedad.
En conjunto, este enfoque integrado ha permitido relacionar los cambios estructurales de la amilina con sus efectos celulares y demostrar cómo QBP1 puede modular este proceso, aportando una visión coherente de su mecanismo de acción.
Del laboratorio al paciente
“La investigación ha superado con éxito la fase in vitro por lo que se encuentra actualmente en su fase preclínica temprana con un claro potencial de traslación en el ámbito biomédico a medio-largo plazo: los modelos celulares han demostrado la eficacia de QBP1 en la modulación el proceso de agregación de la amilina y en la protección frente al daño celular asociado, un aspecto relevante para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas para diabetes tipo 2, tanto para la prevención como para la terapia”, destaca Carrión.
Actualmente, el trabajo ya ha iniciado su validación en modelos animales (ratones), lo que permitirá evaluar los efectos de QBP1 en un contexto fisiológico más cercano a la enfermedad del humano. La aplicación médica del QBP1 ya cuenta con una patente internacional. Los derechos serán adquiridos por DisruPep S.L., una spin-off del propio grupo de investigación que actualmente busca inversores para llevar este candidato a fármaco al punto en el que se puedan iniciar los ensayos clínicos en humanos.
Conexión con el alzhéimer
Los resultados de este estudio sientan las bases para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la diabetes tipo 2, basadas en la inhibición temprana de la formación de la amilina humana. En particular, QBP1 y sus posibles variantes optimizadas podrían emplearse para prevenir o detener el daño en las células β pancreáticas.
Estos hallazgos abren también la posibilidad de explorar el uso de QBP1 en el contexto del alzhéimer asociado a la diabetes tipo 2, donde ambos procesos de formación de proteínas tóxicas podrían estar conectados, dado que existe una creciente evidencia de la interacción entre la amilina pancreática y el péptido β-amiloide (Aβ), implicado en la enfermedad de Alzheimer.
